Лирика

Лирико-философические казусы не надо всегда выбрасывать в мусорку...

Гео природа > Философия зоологии Ж.Б. Ламарка. А.И. Шаталкин > Эпигенетическая (мягкая) наследственность
Эпигенетика в широком смысле изучает так называемую мягкую (в значении: мягкий как глина — soft) наследственность (Мауг, 1982), связанную с передачей от клетки к дочерним клеткам или от одного поколения к следующему информации, не кодируемой в последовательностях ДНК. Вводя понятие мягкой наследственности Э. Майр писал: «Основная идея, лежащая в основе этой веры [в наследование благоприобретенных признаков] состоит в том, что генетический материал сам по себе является пластичным (pliable), или «мягким» ("soft"). Для этой идеи не имеет значения, изменяется ли генетический материал медленно или быстро, прямо или через приобретенные признаки. Главное, как считают, генетический материал не является константным, неизменяемым, «твердым» ("hard"—непластичным)». Изменения в наследуемой эпигенетической информации обусловлены действием среды и опосредуются негенетическими механизмами, влияющими лишь на функцию гена и не меняющими первичную структуру ДНК. Последнее уточнение нам кажется априорным. Мы пока еще мало знаем, чтобы принимать его безоговорочно. Следуя Ламарку, мы думаем, что эпигенетическая наследственность может быть ступенькой к матричной наследственности, что она способна индуцировать изменение последней, по меньшей мере, неспецифическим образом. Напомним, что А. Вейсман пытался теоретически и экспериментально доказать невозможность передачи соматических изменений половым клеткам. Но помимо этого он таким образом выстроил картину изменения наследственных детерминантов в процессе развития, чтобы исключить саму возможность наследования приобретенных признаков. В его модели соматические клетки в процессе деления теряют детерминанты, ненужные для дифференциации данных клеточных типов. А раз развитие и дифференциация связана с упрощением ядерного состава соматических клеток, то последние не могут дать половых клеток и, следовательно, не могут передать полученные при жизни изменения новому поколению. Вейсман пытался закрыть брешь между наследственностью и средой, и его модель функционирования детерминантов представляет собой первую, правда, умозрительную эпигенетическую схему. Хейг (Haig, 2007) особо выделил позицию Д. Нэнни, в которой он усмотрел еще одно понимание эпигенетики (эпигенетика II), отличное от точки зрения Уоддингтона (эпигенетики I, по Хейгу). Нэнни описал в качестве эпигенетических механизмы клеточной наследственности, не сводимые к матричной наследственности, т.е. к наследственности, опосредуемой через ДНК. Различия между дифференцирующимися клетками, раз возникнув, устойчиво передаются их сестринским производным. Эти различия, очевидно, не могут быть приписаны изменениям в последовательности ДНК или изменениям в составе генов, как предполагал Вейсман. Устойчивость клеточных типов, передающаяся при делении клеток, свидетельствует о наличии особого «эпигенетического гомеостаза», как назвал его Ненни. На самом деле Ненни говорил об эпигенетических системах контроля, существующих наряду с генетическими системами, т.е. имел в виду эпигенетическую наследственность. Эпигенетическая наследственность (эпигенетика II) является предметом изучения эпигенетики (эпигенетики I, по Хейгу). Поэтому точка зрения Нэнни, на наш взгляд, не противоречит позиции Уоддингтона. Конечно, можно встать и на упрощенную точку зрения и считать, что Уоддингтон под эпигенетикой имел в виду «не более, чем описание сложного действия генов на развитие», т.е. не выходил за рамки традиционного генетического понимания, обобщенного незадолго до этого Т. Морганом, в лаборатории которого, кстати, Уоддингтон один год работал в конце 1930-х гг. Морган считал, что развитие является продуктом постоянного взаимодействия между генами и цитоплазмой, осуществляющегося по следующей схеме: «... исходные различия в протоплазматических участках влияют на активность генов. В свою очередь, гены потом будут влиять на протоплазму, в которой начнется новый ряд взаимных реакций. Таким образом, можно себе представить постепенное усложнение и дифференцировку различных участков зародыша». Очень похоже, что и Хейг в таком же ключе воспринимает идеи Уоддингтона: «Предложенный механизм [генетической ассимиляции] интересен и может быть важен, но он не подвергает сомнению ни одно из фундаментальных положений неодарвинизма». Если принять точку зрения Моргана, тогда непонятно, зачем Уоддингтону потребовался новый термин. Нам представляется, что, если Уоддингтон и говорил о своей полной приверженности неодарвинизму, то эта его позиция, возможно, определялась не только научными соображениями. С научной стороны данных еще было слишком мало. Но это свидетельствует о глубокой проницательности Уоддингтона. В то же время при тогдашних поразительных успехах неодарвинизма выступать с ревизией его ключевых положений было опасно. Пример Р. Гольдшмидта, подвергшегося по прибытии в Америку научному остракизму, был на глазах. В нашей стране в сходной ситуации оказался И.И. Шмальгаузен. Он также постоянно говорил о ключевой роли генов, но при этом разрабатывал основы новой доктрины, способной заместить теорию гена. Думаю, что оба и К. Уоддингтон, и И.И. Шмальгаузен понимали значение своих идей, но не могли работать вне рамок неодарвинизма: для научного оформления их теорий в качестве дополнения неодарвинизма время еще не наступило. Трейси Соннборн, известный специалист по цитоплазматической наследственности, открывший, в частности, кортикальную наследственность у парамеций, дополнил отмеченную выше моргановскую формулу взаимодействия генов и цитоплазмы еще одним положением: цитоплазма не только передает сигналы в ядро, индуцирующие его ответную реакцию через гены, но и меняет сами ядра. Встает вопрос, что конкретно может менять в ядре цитоплазма. Генетика показала, что соответствующие изменения не могут быть связаны с мутациями. Отсюда мы приходим к данному в начале раздела определению эпигенетических изменений ядра, которые определяют функциональное состояние генов, не меняя при этом их структуру. Данный процесс изменения функционального состояния наследственного вещества и составляет эпигенетическую надстройку над генами. Ведущие специалисты в области эпигенетики Ева Яблонка и Марион Лэм выделяют пять ключевых положений, по которым современное понимание роли наследственности в эволюции, расходится с традиционными представлениями, составляющими содержание неодарвинизма.
1. «Наследственность связана не только с ДНК. Имеются наследуемые вариации, которые независимы и имеют определенную степень автономности от вариаций в последовательности ДНК. Эти вариации могут формировать дополнительный субстрат для эволюционных изменений, а также могут направлять генетическую эволюцию». Обратим внимание на последнее утверждение. Фактически речь здесь идет о приспособлении генотипа к фенотипу. Соответствующий процесс был назван генетической аккомодацией (West-Eberhard, 2003,2005; см. также Jablonka, 2007), являющейся обобщением соответствующих процессов, изучавшихся И.И. Шмальгаузеном и Уоддингтоном. По И.И. Шмальгаузену, ключевым свойством развития является онтогенетическая устойчивость фенотипа при постоянном изменении генотипа. Но это как раз и означает возможность приспособления генотипа к своему фенотипу.
2. «Мягкая наследственность... существует и важна; включает как несвязанные со структурой ДНК вариации, так и онтогенетически индуцированные вариации в последовательности ДНК».
3. «Поскольку многие организмы, включая человека, содержат симбионтов и паразитов, которые передаются от одного поколения хозяина к следующему, то такие сообщества, возможно, следует рассматривать как материал для отбора».
4. «Обычны сальтационные изменения, выводящие эволюцию на уровень выше вида; механизмы лежащие в их основе начинают проясняться. Макроэволюция может быть результатом специфических механизмов, индуцированных стрессом, которые ведут к переформатированию генома — к системным мутациям».
5. «Паттерн дивергенции, изображаемый деревом Жизни, который считался универсальным, не в состоянии объяснить все источники сходств и различий между таксонами. Приобретение целых геномов (через гибридизацию, симбиоз и паразитизм) или их частичного обмена (через различные типы горизонтального переноса генов) ведет к сетевым паттернам отношений. Сетевые паттерны особенно показательны в некоторых группах (в частности, среди растений и бактерий) и для некоторых этапов эволюции (в частности, их начальных стадий после геномного приобретения или обмена генами».
О наследуемых вариациях, несвязанных с изменением в последовательностях ДНК, говорят как об эпигенетической наследственности, или клеточной памяти. Более точно (Jablonka, Raz, 2009): «Эпигенетическая наследственность в широком смысле есть наследственность онтогенетических вариаций, которые не основаны на различиях в последовательности ДНК и не являются результатом реакции на индуцирующие средовые сигналы, воздействующие и на потомков» К этому определению сделаем одно замечание, касающееся последнего тезиса. Сомнительно, чтобы при длительных изменениях среды организмы последовательных поколений приспосабливались бы к этим изменениям независимо от предшествующего опыта их родителей, реагируя на новые факторы таким образом, как будто только им пришлось испытать на себе их воздействие. На самом деле определенная доля эпигенетической памяти должна присутствовать. Об этом свидетельствует наличие переходных процессов, особенно показательных как раз в случае длительных модификаций. По механизмам действия Е. Яблонка и М. Лэм группируют эпигенетическую наследственность в четыре категории. Их классификацию, приводимую ниже мы дополняем пятой категорией, охватывающей случаи межгенерационной инерции транскрипционных сетей.
I. Самоподдерживающиеся петли обратной связи. Речь здесь идет о генах, кодирующих белки, которые прямо или косвенно могут поддерживать экспрессию собственного гена. Р.Н. Чураев (1975, 2005) разработал концепцию эпигена, представляющего собой транскрипционную сеть из двух и более генов, способных работать в двух и более самоподдерживающихся функциональных режимах. Регуляторные молекулы определяют выбор режима.
II. Структурная наследственность. Сложные трехмерные структуры в некоторых случаях могут функционировать в качестве матриц для образования подобных структур. Отметим так называемую кортикальную наследственность, или.кортикальную память (Beisson, Sonneborn, 1965; Nanney, 1968, 1985). Самый известный пример — передача паттерна цитостомальных ресничек у инфузорий. При их делении материнские кинетиды служат в качестве платформы для сборки новых. В итоге сохраняется материнская ориентация ресничек. У трипа-носом старый жгутик направляет морфогенез нового жгутика и определяет его положение относительно тела и внутреннего скелета (Briggs et al., 2001; Moreira-Leite et al., 2001). Близким к кортикальной памяти является феномен конформацион-ной наследственности или конформационной памяти (Инге-Вечтомов, 2003; Инге-Вечтомов и др., 2004; Wickner et al., 2004). Речь идет о посттрансляционных изменениях пространственной (конформационной) структуры белков, которая определяется влиянием других белков с уже установившейся конформационной структурой. Примером могут служить прионы. Эти белки характеризуются наличием особого прионового домена с большим содержанием глутамина и аспараги-на (Q/N-богатый домен) и существуют в нескольких конформацион-ных состояниях. Одно из этих состояний (прионовая конформация, которую обычно и соотносят с прионами) способно к агрегированию. Кроме того, оно может переводить растворимые белки с прионовым доменом в прионовую конформацию, после чего соединяться с ними с образованием саморазмножающегося агрегата. До двух процентов белков имеют прионовый домен (Sherman, 2004). В клетке эти белки выполняют разнообразные, часто важные функции. В нормальных условиях они существуют в растворимой форме и редко переходят в прионовую агрегирующую конформацию (т.е. в прионы). Вероятность перехода резко возрастает при повышении уровня белка в клетке. Прионы могут передаваться другим клеткам с сохранением всех их свойств. При участии шаперона Hspl04 большие агрегаты прионов часто распадаются на более мелкие фрагменты, которые также способны саморазмножаться.
III. Наследуемые хроматиновые метки. В первую очередь в эту категории следует отнести процессы метилирования ДНК, изменения которых могут наследоваться. Механизмы такого наследования могут быть разными. В последнее время возник повышенный интерес к па-рамутациям — особому взаимодействию аллелей, при котором один аллель (именуемый парамутагенным) вызывает наследственное изменение в экспрессии другого гомологичного (парамутабильного) алле-ля. Парамутация есть наследуемое изменение в активности гена, возникающее без изменения в его последовательности ДНК, причем это «изменение в генной активности опосредуется через наследственное эпигенетическое изменение, индуцируемое обменом информации (cross-talk) между аллелями одного локуса (Lemos et al., 2008). Молекулярные механизмы, лежащие в основе парамутаций, могут быть разные. Показано, в частности, что парамутагенный аллель устойчиво имеет более высокий уровень метилирования цитозиновых остатков ДНК в кодирующей области в сравнении с парамутабильным аллелем (см. Vedova, Cone, 2004). Отмечена важная роль некодирующих РНК, таких, как например, Air, индуцирующих гиперметилирование Igf2r-генного кластера в отцовской хромосоме мыши (см. раздел 8.5.3.). Впервые парамутаций были описаны при изучении r(red) локуса кукурузы (Brink, 1956). Ген, отвечающий этому локусу, кодирует транскрипционный фактор, регулирующий синтез антоциана. Парамутаций отмечались и ранее, но под другими названиями — «массовая соматическая мутация», «конверсия», «соматическая конверсия» (Chandler, Stam, 2004; Vedova, Cone, 2004; Chandler, Alleman, 2008). О модификации гистонов мы подробно говорили в разделе 8.4. Высказывались сомнения (см., например, Ptashne, 2007) в необходимости рассматривать их в качестве эпигенетических процессов, учитывая, что речь идет о нормальных физиологических механизмах работы всех, без исключения, клеток. Понятие наследственности формировалось в тесной связи с понятием изменчивости. Очевидно, что и в случае гистоновых модификаций в центре внимания должны находиться нарушения этих процессов и как эти нарушения (эпимута-ции) могут сказаться на детях и более отдаленных потомках.
IV. Наследственность, опосредуемая молекулами РНК. О некодирующих РНК, важнейшем классе регуляторов генетических функций мы подробно говорили и еще будем говорить в следующих главах.
V Инерционное наследование при индуцированных средой изменений (сдвигах) в работе транскрипционных сетей. Здесь речь может идти не только о сопряженных и сбалансированных сдвигах биохимических параметров реакций, но и о перестройке структуры самих сетей, с выпадением отдельных ее звеньев и изменением соотношения и числа ее хабов (концентраторов).
Ген был центральной темой XX столетия, которое называли веком гена (Keller, 2000) и веком генетики (Голубовский, 2000). Можно согласиться с обоими авторами в их оценке ушедшего столетия (см. Moss, 2003, El-Hani, 2007). Возникает искушение назвать XXI столетие веком эпигенетики. В действительности мы еще мало знаем, чтобы строить прогнозы дальнейшего развития генетики и эпигенетики. Одно, однако, несомненно. В науке о наследственности грядут радикальные перемены в духе куновской (Кун, 1977) революционной смены научной парадигмы. Должен произойти синтез, в котором займут подобающее им место и генетические, и эпигенетические механизмы. И если на данном этапе изучения наследственности допустимо и полезно выделять эпигенетику в качестве самостоятельной дисциплины, то в будущем необходимость в таком выделении может оказаться под вопросом.
«Там климат их иль пища угнетает, В наследственных болезнях племя тает, Они хиреют в бедствиях — и вот Смерть истребляет ослабевший род» [The clime unkind, Or noxious food instills To cmbryon nerves hereditary ills; The feeble births acquired diseases chase Till death extinguish the degenerate race]
Эразм Дарвин. Храм природы, 1960, Песнь вторая, строки 192-195. Перевод Н.А. Холодковского

Эразм Дарвин о пагубном действии вредных привычек

Дословно это место из поэмы The Temple of Nature (Canto II, 163-166) мы перевели так: «Вредный климат и нездоровая пища, действуя постепенно на эмбрион, выливаются в наследственные заболевания, слабых от рождения преследуют приобретенные болезни, пока смерть не уничтожит выродившийся род». Эразм Дарвин был не одинок в своих суждениях о пагубном влиянии плохих условий жизни на наследственность. В его время это было общераспространенным мнением. Выразив эту мысль в поэтической форме, Э. Дарвин повторил ее в своих комментариях, которыми он сопроводил текст поэмы. В замечаниях о наследственных болезнях он писал: «Многие наследственные болезни в нашей стране являются следствием злоупотребления перебродившими или спиртовыми напитками; таковы подагра, большинство видов водянки, и, мне кажется, эпилепсия и сумасшествие». И далее: «Предрасположение к этим болезням, несомненно наследственное, хотя сами болезни, может быть, не являются наследственными; так те лица, родители которых неумеренно потребляют эль, сидр, вино или спирт, заболевают подагрой или водянкой под влиянием меньшего количества этих напитков, как я не раз имел случай наблюдать». Касаясь размножения растений бесполым путем, Э. Дарвин дополняет: «Такое большое сходство потомства с родителями при бесполом размножении, несомненно, делает их более восприимчивыми к наследственным заболеваниям, приобретенными родителями под влиянием сурового климата или плохого питания, или случайного повреждения». Здесь мы должны напомнить, что наследственность Э. Дарвин понимал не как передачу наследственных детерминантов от родителей детям, но в более широком значении как отражение природных качеств организмов. Природа, т.е. актуализация заложенных в человеке качеств чувствительна к действию среды и может под влиянием тех или иных факторов ухудшаться. О пагубном действии вредных привычек на природу человека мы можем прочесть и у Ламарка. Ссылаясь на выдающегося французского хирурга Тэнона, Ламарк отмечает в «Философии зоологии», что «кишечный канал многих людей, злоупотреблявших значительную часть своей жизни спиртными напитками», является «чрезвычайно укороченным сравнительно с кишечником тех, которые не имели подобной привычки». Мы бы связали это изменение с фенетической пластичностью, если бы не одно обстоятельство. Пагубные привычки не просто изменяют организм, они ухудшают дарованную от рождения собственную природу и, как теперь стало ясно, природные задатки будущих детей. В старые времена люди были убеждены в этом, считая, что все плохое, приобретенное в жизни, передается в том или ином виде от родителей к детям. Деградация первых ведет к большей деградации вторых, если человек не стремится стать лучше, т.е. соответствовать норме. Каммерер (Kammerer, 1924) привел ряд примеров пагубного действия чрезмерного употребления алкоголя на наследственность, посвятив этой теме специальную главу. Здесь мы не будем разбирать эти примеры. Все внимание мы сосредоточим на исследованиях последних лет по данной проблеме.




Comments