Apoptosis‎ > ‎

Знание-сила

http://www.znanie-sila.ru/online/issue_2008.html
Нобелевские премии: медицина

В последние годы перед вручением Нобелевской премии в области физиологии и медицины неизменно ожидалось, что в числе лауреатов будет британский ученый СИДНЕЙ БРЕННЕР. Наконец, ожидания сбылись. Сидней Бреннер, а также его коллеги ДЖОН САЛСТОН (Великобритания) и РОБЕРТ ГОРВИЦ (США) получили премию за решающий вклад в исследование генетических механизмов, управляющих развитием органов тела и отмиранием отдельных клеток.

Еще в 1960-е годы, когда молекулярные биологи только начинали изучать механизмы, которые управляют жизненными процессами у бактерий, Сидней Бреннер надеялся, что удастся исследовать, как работают подобные - несравненно более сложные! - механизмы у высших животных.

Тогда его мечты казались утопическими. Те же подопытные мыши обладали таким количеством разных типов клеток, тканей и органов, что понять механизмы, стоящие за их взаимодействием, считалось для многих делом безнадежным.

Именно в это время Бреннера осенила неожиданная идея: выбрать в качестве объекта многоклеточный, но при этом очень примитивный организм - ленточного червя Caenorhabditis elegans (см. подверстку). Бреннер решил понять, какие механизмы управляют каждым этапом жизни этого червя и что заставляет оплодотворенную яйцеклетку постепенно превращаться во взрослую особь, наделенную различными органами тела. Этот червь был удобен для исследований еще и потому, что он прозрачен. Под микроскопом хорошо видны любые мутации его организма. Кроме того, он быстро размножается, принося до трехсот потомков. От откладывания яиц до появления червей проходит три дня. Живет он всего две недели.

Бреннер воздействовал на ДНК червя разными химикатами. Мутации отдельных генов неожиданным образом меняли организм животного. По этим переменам можно было понять назначение отдельных генов и узнать, за развитие каких органов они отвечают. Расшифровка генома ленточного червя растянулась на десятилетия.

По отзывам коллег, Бреннер, как никто другой, обогатил молекулярную биологию новыми идеями и методами работы. В то же время он очень строго и въедливо критиковал некоторые скороспелые идеи молодых ученых, притязавших на "громкую сенсацию".

Джон Э. Салстон родился в 1942 году в Великобритании. После нескольких лет работы в калифорнийском Salk-Institute работал в Великобритании, в Medical Research Council. С 1992 года ? директор Sanger Centre в Кембридже, где внес существенный вклад в расшифровку человеческого генома.

Джон Салстон был участником проекта Бреннера. В частности, он анализировал судьбу всех дочерних клеток эмбриона, возникшего из оплодотворенной яйцеклетки. Всего у эмбриона насчитывалось 1090 дочерних клеток, однако у взрослого червя их число уменьшалось до 959. Значит, 131 клетка неизменно гибла в процессе эмбрионального развития. Салстон доказал, что отмирание этих клеток - явление закономерное. Так он сделал открытие, лаконично сформулированное: "Без смерти нет жизни". Процесс добровольного отмирания клеток называется "апоптозом".

Этот процесс играет важную роль в развитии эмбриона. Благодаря ему исчезают некоторые рудиментарные органы, появившиеся у зародыша. Так, человеческий эмбрион утрачивает перепонки между пальцами, жабры и хвост. Особенно впечатляет формирование перьев и пальцев у различных видов животных. Клетки отмирают буквально штабелями, и лишь после их гибели упомянутые части тела обретают привычный вид.

Без постоянного отмирания клеток невозможна жизнь любого взрослого организма. Он должен все время обновляться. Мириады клеток отмирают и образуются вновь. Они гибнут, потому что выполнили свои задачи или перестали отвечать неким требованиям. Например, гибнут иммунные клетки, потерявшие способность защищать организм. Нарушение этого механизма может привести к серьезному заболеванию. Именно Джон Салстон первым определил генетический механизм, который управляет запрограммированной клеточной смертью.

Роберт Х. Горвиц родился в 1947 году в США. Некоторое время работал в Гарвардском университете. В 1978 году перешел в Массачусетский технологический институт.

Чтобы понять, как протекает апоптоз, Роберт Горвиц исследовал этот процесс опять же на примере червя. Он отыскал более полутора десятков генов, отвечавших за отмирание различных типов клеток червя, а также обнаружил генетический механизм, способный защитить от апоптоза. Особенно поразительно было то, что те же самые гены и протеины управляли отмиранием клеток в организме человека. Очевидно, процесс апоптоза протекает по аналогичной схеме вот уже полмиллиарда лет. В геном человека вписаны те же строки, что и в геном червя.

Открытие запрограммированной клеточной смерти стало одним из ключевых событий молекулярной биологии за последние десятилетия. Уже сейчас оно нашло практическое применение. Но прежде чем говорить об этом, скажем еще несколько слов о механизме апоптоза.

Планомерное отмирание клеток следует отличать от их патологической гибели, от некроза. В этом случае выделяются вещества, которые вызывают иммунную реакцию, и тогда ощущается боль.

Наоборот, апоптоз протекает совершенно безболезненно. Ядро клетки распадается. Сама она сжимается, рассыпаясь на несколько бляшек, окруженных мембраной. Соседние клетки поглощают и переваривают их. Так, каждый день в организме человека гибнут миллиарды кровяных клеток, и мы не замечаем этого.

Клетки, обреченные отмереть, получают команду двояким способом. Во-первых, некоторые клетки автоматически гибнут, если к ним не поступает сигнал от соседних клеток. Так, в развивающемся головном мозге отмирают нервные клетки, оказавшиеся в изоляции, то есть не установившие связь со своими соседями. Эта стратегия использована и в кровеносной системе. Некоторые клетки сами должны "напоминать себе", что им надо жить.

Во-вторых, приказ об отмирании клеток может поступить извне. Для этого используются различные сигнальные молекулы. Как только сигнал принят, внутри клетки поочередно активизируются особые ферменты (каспазы). В конце концов, протеины и ДНК разрушаются. Клетка гибнет.

Сидней Бреннер родился в 1927 году в Южной Африке. В 1954 году переехал в Великобританию и поступил на работу в Оксфордский университет. Вскоре он выдвинулся в число ведущих молекулярных биологов страны. На протяжении двух десятилетий он делил свой рабочий кабинет с Фрэнсисом Криком, одним из открывателей структуры ДНК. В настоящее время он работает в США, в Беркли, в Molecular Science Institute.

Известны различные стратегии апоптоза. В одних случаях главный удар наносится по клеточным органоидам - прежде всего по митохондриям, своего рода "электростанциям", питающим клетку энергией. В других - объектом атаки становится клеточное ядро.

Довольно долго ученым не удавалось идентифицировать "вестника смерти" - сигнальную молекулу, вызывающую апоптоз. Впоследствии выяснилось, что, например, иммунные клетки выделяют так называемую молекулу FAS-Ligand. В принципе, ее действие обращено против клеток, инфицированных вирусами. Получив этот сигнал, те должны бесследно исчезнуть.

Если же в этом механизме происходит какой-то сбой и сигнальная молекула не достигает цели, то зараженная клетка продолжает расти. Так бывает при некоторых формах лейкемии, когда у больных клеток отсутствуют "антенны", с помощью которых они могли бы принять приказ о самоубийстве.

Процесс апоптоза играет важную роль в механизме развития многих заболеваний.

Так, при инфаркте миокарда, когда питание сердечной мышцы нарушено, начинается массовая гибель ее клеток, то есть типичный апоптоз. Сердечно-сосудистая деятельность ослабевает, а то и прекращается.

При рассеянном склерозе происходит массовое и невосполнимое отмирание нервных клеток.

Инсульт также связан с процессом апоптоза.

Даже такое заболевание, как артериосклероз - сужение кровеносных сосудов, - вероятно, вызвано апоптозом: ошибочным отмиранием клеток, выстилающих внутреннюю поверхность сосудов.

Массовая гибель клеток, очевидно, вызывает и такие недуги, как хорею, болезнь Альцхаймера и болезнь Паркинсона.

Во всех этих случаях исследователи пытаются найти механизм, блокирующий гибель клеток и, значит, останавливающий развитие недуга. Очевидно, это можно сделать с помощью определенных лекарств. Их поиск - задача ученых и врачей.

Очень важную роль процессы апоптоза играют при возникновении раковых заболеваний. Для защиты от них в организме имеется особый протеин "р53". Именно он реагирует на появление злокачественных клеток; он отдает команду, и эти клетки гибнут. Если данный механизм работает безупречно, то раковые клетки могут прожить в организме человека всего пару часов. Затем они "добровольно" гибнут. Но иногда протеин перестает реагировать на мутации. Тогда больные клетки сохраняются в организме. Развивается рак.

В основе известного метода химической терапии рака лежит именно апоптоз. Лекарства стимулируют образование сигнальных молекул, приказывающих раковым клеткам отмереть. Однако зачастую это не помогает, потому что у клеток опухоли имеются дефекты в системе приема сигналов об апоптозе. Эти клетки, вопреки отданным командам, не отмира-ют. Лекарства оказываются бесполезными.

Так что в этой области медицины многое еще предстоит открыть. Лишь зная, как работают молекулярные "переключатели", замедляющие или ускоряющие апоптоз, можно управлять этим процессом, а значит, сдерживать развитие многих недугов. Несомненно одно: нобелевские лауреаты 2002 года - Бреннер, Салстон и Горвиц - заложили основы методики, позволяющей найти новые способы лечения болезней, от которых страдает человечество.


АДРЕСА В ИНТЕРНЕТЕ

Процессы, происходящие в клетке во время апоптоза

Форум "Апоптоз-онлайн"

Червь, сделавший имя в науке

Вы совершили путь от червя к человеку, но многое в вас еще осталось от червя.
Ф.Ницше. Так говорил Заратустра 
(пер. Ю. Антоновского)

С легкой руки Сиднея Бреннера у биологов появилось новое подопытное животное - ленточный червь Сaenorhabditis elegans. Его длина - всего миллиметр. Тысячи подобных созданий вьются в каждом комке земли, растертом руками. Они - безобидные призраки, населившие почву у нас под ногами. Однако, как ни странно такое слышать, эти неприметные черви являются, наверное, самыми изученными животными на свете.

Червь С. elegans - его непомерно длинное имя привыкли сокращать - очень просто устроен, и все же у него есть почти все те части тела, которыми награжден или обременен человек: кожа, нервы, мышцы, кишки, органы размножения. Да и генов у него всего в два раза (!) меньше, чем у нас. Их у червя - 19253.

Сейчас около двух с половиной тысяч ученых в разных странах мира заняты тем, что изучают этих избранных наукой существ. Нам понятны происхождение и функции каждой из 959 клеток этого червя. Нам известны все жизненные процессы, протекающие в них. Так, все клетки его кишечного тракта являются клонами одной-единственной стволовой клетки. У каждого червя имеются 302 нервные клетки. Мы точно знаем, какие из них нужны ему, чтобы обонять, осязать или чувствовать жару. Мы можем начертить схемы включения каждой из этих клеток, в том числе отметить все синапсы, посредством которых они сообщаются друг с другом.

В этих научных любимцах развиваются те же страдания, что и в людях, застывших по ту сторону микроскопа. Так, черви могут заболеть недугом Альцхаймера. Бывают они и бесплодны по вине особых генов (Presinilin-Gene). При их дефекте они перестают откладывать яйца. Есть эти гены и у человека. В одном из опытов, проведенных над червями, им внедрили здоровые человеческие гены (Presinilin-Gene), и тогда черви снова стали откладывать яйца.

Однако в середине девяностых годов ученые из США и Канады выяснили, что при дефекте той же самой группы генов человек страдает от наследственной формы болезни Альцхаймера. Его беды открываются уже в двадцать-тридцать лет. В нервных клетках его мозга быстро накапливаются бета-амилоидные пептиды (BAP / Beta-Amyloid-Peptide). Клетки перестают работать, а человек думать. Беспамятство - его удел.

Ученые выяснили, что так же могут страдать и черви. При генетических мутациях они теряют память. Бессилие их ума воочию видно в окуляр микроскопа. Если приучить червей принимать корм в заранее подогретом месте, то здоровые и умные животные быстро торят дорогу к кормушке. Непамятливые же - больные - кружат, петляют, вьются, так ничего и не находя.

Если мутировавшие гены отключить, - а в чаше, где распластан червь такое возможно, - то болезнь отступает. Но раз безликому червяку удается поправить здоровье, то от того же недуга, наверное, можно спасти и человека?

Пока нам неизвестны лекарства, которые повернут болезнь Альцхаймера вспять. Ясна лишь схема их поиска: из-за дефектного гена червь не откладывает яйца и теряет память; определенные вещества могут излечить его и исправить работу поврежденного гена; значит, надо найти эти вещества.

Так, крохотный червяк, прозрачный для ученых, готов заменить в их опытах любого добровольца, показывая, как и почему болеет человек и можно ли его спасти. Что полезно этому постояльцу лабораторий, хорошо и нам. Ведь все мы - немножечко черви!

Александр Зайцев
Comments